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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

世界向何处去？习近平答“时代四问”******

　　(近观中国)世界向何处去？习近平答“时代四问”

　　中新社北京6月23日电 (记者 梁晓辉)当前，世界百年变局和世纪疫情相互交织、全球发展遭遇严重挫折，国际形势处在更加复杂动荡的历史关口，“世界向何处去”成为时代之问。

　　“和平还是战争？发展还是衰退？开放还是封闭？合作还是对抗？”22日，中国国家主席习近平以视频方式出席金砖国家工商论坛开幕式并发表主旨演讲，明确解答“时代四问”。

　　——要和平不要战争。

　　和平，是中国的坚定选择。习近平曾多次强调，和平犹如空气和阳光，受益而不觉，失之则难存。面对当前的和平之忧，他再次重申，“我们要团结协作，共同维护世界和平稳定”。

　　世界并不太平，乌克兰危机硝烟又起、惨痛的事实让人愈加认识和平的可贵，也让世人看清：迷信实力地位，扩张军事联盟，以牺牲别国安全谋求自身安全，必然会陷入安全困境。

　　“霸权主义、集团政治、阵营对抗不会带来和平安全，只会导致战争冲突。”习近平在演讲中直指症结所在，呼吁面对动荡不安的世界，要不忘联合国宪章初心，牢记守护和平使命。

　　全球安全倡议，是中国推动世界廓清安全认知迷雾、捍卫和平的集中体现。习近平重申这一倡议“六个坚持”的核心要义，再次强调，国际社会要摒弃零和博弈，共同反对霸权主义和强权政治。

　　“当今世界，个别国家为追求自身绝对安全，热衷于拉帮结派，搞排他性‘小圈子’‘小集团’，严重威胁全球安全。”习近平外交思想研究中心特约研究员吴晓丹指出，而中国提出全球安全倡议，显示出自身是维护世界和平安宁的行动派。“在动荡不安的世界，中国始终是世界和平的‘压舱石’。”

　　——用发展应对衰退。

　　目前，全球发展进程遭受严重冲击，国际发展合作动能减弱，南北发展差距进一步扩大。面对“全球过去数十年减贫成果可能付诸东流”的衰退之忧，习近平指出，我们要守望相助，共同促进全球可持续发展。

　　“中国正将自己的成功经验分享至全球，那就是用‘发展’解决问题。”中国现代国际关系研究院研究员陈凤英说。

　　发展是解决一切问题的总钥匙。正是因为对发展持之以恒的追求，中国跃居世界第二大经济体，中国人民得以过上幸福生活，这也被视为中国成功的重要“密码”。

　　“我们要坚持以人民之心为心、以天下之利为利，推动全球发展迈向新时代，造福各国人民。”围绕落实联合国2030年可持续发展议程，习近平在演讲中以全球发展倡议给出应对衰退的“中国方案”，从减贫、卫生、教育、数字互联互通、工业化等领域合作，到粮食、能源、抗疫合作，最终落脚于世界各国人民的幸福。

　　陈凤英认为，今天，中国正通过全球发展倡议，向世界分享解决问题的思路。“以人民为中心”发展起来的中国，也正用这一发展的经验回馈世界，推动发展问题回归国际核心议程。

　　——促开放而非封闭。

　　一段时间以来，经济全球化遭遇“逆风逆流”。一些国家想实行“脱钩断链”，构筑“小院高墙”，封闭之忧引发国际社会普遍关切。

　　对此，习近平在演讲中明确回应，“我们要包容并蓄，共同扩大开放融合。”他并从正反两方面进行阐释：一个更加开放包容的世界，能给各国带来更广阔的发展空间，给人类带来更繁荣的未来；开历史倒车，企图堵别人的路，最终只会堵死自己的路。

　　在中央财经大学国际经济与贸易学院副院长李瑞琴看来，这一表述既是世界经济发展史的真实写照，也来自于中国经济发展的自身经验。世界经济的繁荣发展，包括东亚经济的崛起，都得益于经济开放政策。

　　也因此，即便在新冠疫情影响、全球需求收缩的情况下，中国依然持之以恒扩大开放。数据显示，2021年1月至11月，中国实际使用外资金额10422亿元人民币，同比增长15.9%。

　　“泰山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深。”演讲中，习近平引用秦朝李斯《谏逐客书》的话强调“包容普惠、互利共赢才是人间正道”，并再次释出中国扩大开放的决心：中国将继续提高对外开放水平，热忱欢迎大家在中国投资兴业。

　　——要合作不要对抗。

　　一段时间以来，国际政治经济格局中，“对抗”的色彩浓厚。一些重要产业链供应链遭到人为干扰，国际金融市场持续动荡。与此同时，由乌克兰危机引发的制裁及反制裁措施，恶果远远超出涉事国地域范围。国际货币基金组织总裁格奥尔基耶娃日前撰文表示，极限制裁将导致全球供应链中断，拖累经济增长，让过去多年来的经济发展成果付诸东流。

　　今年4月，习近平曾在博鳌亚洲论坛以“机器与零件”作比喻，批驳某些恶劣行径。此次，习近平再次表明合作而不要对抗的态度：我们要同舟共济，共同实现合作共赢。他更将制裁是比作是“回旋镖”“双刃剑”：终将损人害己，使世界人民遭殃。

　　中国国际问题研究院美国研究所副所长苏晓晖表示，经济全球化让各国利益紧密相连，一味使用制裁代价将是巨大的，每一个人都会受到影响。在此背景下，习近平所提要合作不要对抗的现实意义更加凸显，也体现出勇答时代之问的历史担当。

　　历史的脚步不会停滞，国际形势风云变幻，也会不断带来新的“时代之问”。我们要建设一个怎么样的世界？如何建设这个世界？如何做到不畏浮云遮望眼，不为一时一事所惑，不为风险所惧？观察认为，习近平解答“时代四问”也将给世界思索新的“时代之问”带来启迪。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）